Основен При деца

Алерген-специфични имунотерапевтични усложнения

В някои случаи по време на АСИТ може да се развият усложнения под формата на локални и системни реакции. Местните реакции се проявяват с появата на оток, хиперемия, сърбеж на мястото на инжектиране на терапевтичния алерген. Обикновено те се развиват 20-30 минути след инжектирането на алергена. Опасностите за пациента, тези реакции не представляват. Те са основата за намаляване на дозата на алергена в следващите инжекции.

Системните реакции могат да се проявят чрез различни симптоми с различна тежест: развитие на главоболие, болка в ставите, кихане, уртикария, ангиоедем и бронхиална обструкция. Появата на системни реакции при въвеждането на терапевтични дози на алергена е причина за преразглеждането на програмата ASIT.

Системните реакции обикновено се развиват няколко минути след инжектирането на алергена, но могат да се появят след 30-60 минути. Местните реакции не винаги са в състояние да предскажат развитието на системна реакция. В много случаи системните реакции се развиват при липса на локални реакции.

Основните причини за развитието на усложнения по време на ASIT са неспазване на неговите правила: неправилно въвеждане на алергена, влизането му в кръвта, неспазване на дозата, въвеждане на алергена на фона на недиагностицирана интеркурентна инфекция, въвеждане на алергена по време на обостряне на астма, паралелна употреба на бета-блокери при пациенти.

АСИТ трябва да се извършва само от обучен персонал (алерголози), които имат опит с това лечение, в алергологично или стационарно състояние.

При спазване на правилата на протокола за провеждане на ASIT, честотата на поява на системни реакции е ниска.

Спешната помощ при развитието на нежелани реакции е както следва:

  • налагане на сбруя над мястото на инжектиране (разхлабване на сбруята след 15 минути);
  • прилагане на алерген на мястото на инжектиране - 0,2 ml адреналин при разреждане 1: 1000 (0,001 ml / kg телесно тегло);
  • въвеждането в другата страна на 0,3 ml адреналин при разреждане 1: 1000;
  • получаване на двойна доза от антихистамин от пациента;
  • в случай на анафилактичен шок - анти-шокови мерки;
  • с развитието на бронхоспазъм - интравенозно инжектиране на 10 ml 2,4% разтвор на аминофилин.

За ASIT се използват стандартизирани алергени за лечение. Използват се непокътнати алергени (представляващи смес от алергенни и неалергични вещества), депонирани алергени, модифицирани алергени. Всички алергени се получават по метода на водно-солевата екстракция. Нанесените и модифицирани алергични лекарства имат по-малко алергичност и по-голяма имуногенност и с въвеждането им има минимални странични ефекти.

Произведените в промишлеността терапевтични алергени са стандартизирани по отношение на съдържанието на протеинови азотни единици (PNU) в препарата и тяхната алергична активност се определя в съответствие с резултатите от кожните тестове при пациенти, чувствителни към този алерген.

В момента съществуват две системи за стандартизиране на активността на алергените:

  • AU (алергични единици - алергични единици), разработена от Turkeltaub в лаборатория на FDA в САЩ. Системата за оценка се основава на кожната реакция на пациента, изразена в общ диаметър на еритема в mm за интрадермално титруване с алерген;
  • БУ (биологични единици - биологична единица), разработена в Европа.

BU ви позволява да измервате дозата на алергена в биоеквивалентни единици, които се изчисляват чрез убождане. 1000 BU / ml е еквивалентно на кожната реакция на пациента към разтвор на хистамин в доза от 10 mg / ml.

За дозиране на терапевтични дози от алергени се използват единици NOON (обем на антигена, който се екстрахира от 1 μg полен), общо (TNU) или протеинов азот (PNU); 1 PNU е 0,00001 mg протеинов азот в 1 ml. Приблизителна еквивалентност от 1 PNU = 2,6 TNU = 2 единици. Обяд.

ASIT включва въвеждане в тялото на пациента на нарастващи дози от алергена, към които пациентът има сенсибилизация. Основният начин ASIT е парентералното (подкожно) приложение на алергена. В допълнение, имунизацията с алерген може да се извърши орално, сублингвално, интраназално, инхалиране.

Разработен е индивидуален режим на лечение за всеки пациент, като се вземат предвид естеството на заболяването и особеностите на имунореактивността на организма. За ASIT се използват стандартни терапевтични алергени, съдържащи 10000-20000 PNU на ml. Началната доза се избира чрез алергометрично титруване. Първо, алергенът в разреждане от 10-6 до 10-4 се въвежда в доза от 0.1; 0.2; 0.4; 0,8 ml дневно или през ден. След това алергенът се разрежда 10-3 и 10-1 при доза от 0.1; 0.2; 0.3; 0.4; 0,5; 0.6; 0.7; 0.8; 0,9 ml се прилагат на интервали от 7-10 дни, последвано от въвеждане на поддържаща доза (1000-1500 единици).

В допълнение към класическата схема на ASIT, в практиката се използват и краткосрочни версии на ASIT:

  • ускорено ASIT с подкожно приложение на алергени 2-3 пъти на ден;
  • fulminant ASIT с въвеждане на пълна доза от алергена подкожно за 3 дни, равни дози на всеки 3 часа в комбинация с адреналин;
  • шоков метод, при който пълната доза от алергена се прилага подкожно в течение на деня в равни дози с адреналин на всеки 2 часа.

АСИТ може да се комбинира с основна и симптоматична терапия на алергични заболявания (антихистамини, натриев кромогликат, инхалирани глюкокортикоиди, антихолинергици, метилксантини).

Пациентите, подложени на ASIT, могат да бъдат ваксинирани, ако е необходимо. За това се прави прекъсване в ASIT. По правило ваксинацията започва 2-3 седмици след последната инжекция на алергена. След края на ваксинацията, курсът на ASIT обикновено се възобновява след 4 седмици.

Счита се, че терапевтичният ефект на ASIT е свързан с пренареждане на имунния отговор към алерген от IgE към IgG тип. Получените IgG1-3 специфични антитела не могат да предизвикват реакции на свръхчувствителност. Напротив, те свързват антигена, влизащ в тялото, и го елиминират, инхибират производството на антитела от класа IgE, а също така блокират взаимодействието на алергена с IgE антителата, фиксирани върху мастоцитите. Установено е, че АСИТ действа на всички връзки на алергичния процес, неговите ранни и късни фази. ASIT превключва имунния отговор от Tx2-тип към Tx1-тип, инхибира концентрацията на възпалителни клетки в шоковия орган (тъкан), инхибира освобождаването на медиатори от мастните клетки. В резултат на АСИТ се формира намаляване на чувствителността на тъканите към алергени и възпалителни медиатори, неспецифична свръхчувствителност на организма.

Трябва да се отбележи, че наличният клиничен опит показва, че ASIT е важен компонент в комплекса от терапевтични мерки при пациенти с алергии.

Имунотерапевтични усложнения

Имунната система, която се стимулира при лечението на рак, може да атакува здрави органи.

Уотърбъри, Кънектикът, началото на септември, неделя. Докато Чък Пийл беше в спешното отделение, лекарите се опитваха да разберат симптомите му. 61-годишният Пийл сякаш умираше и защо не беше много ясно.

След това съзнанието на Saw се върна при него, след това изчезна, кръвното му налягане спадна, нивото на калий се покачи и нивото на захарта в кръвта надвиши нормата. Лекарят подозираше инфаркт, но несигурността го принуди да продължи да разследва спешно ситуацията по телефона.

Това не беше инфаркт. Тялото на Пил се измъчваше - брутална реакция на имунната му система, страничен ефект на чудотворно, както изглежда, лечение на рак, което трябваше да спаси болния живот.

През последните седем седмици лекарите от университета в Йейл се бореха с меланома на Пийл, използвайки два лекарства, които понастоящем са сред най-обещаващите при лечението на рак. Тези лекарства стимулират имунната система да атакува рак и със свирепостта, присъща на такива нападатели като вируси и бактерии.

Използването на тези така наречени имунотерапевтични лекарства е обявено за пробив в лечението на рак. Такава реклама привлича милиарди долари за по-нататъшни изследвания и дава нова надежда на пациенти, които нямат други възможности. Но с нарастващото използване на имунотерапевтични лекарства става все по-ясно, че те носят със себе си сериозни рискове. Коренът на тези рискове се дължи именно на причината, поради която лекарствата са ефективни. Стимулираната имунна система може да атакува здрави, жизнено важни органи, особено червата, черния дроб и белите дробове, но също така и бъбреците, надбъбречните жлези, хипофизата, панкреаса и, в редки случаи, сърцето.

Лекарите от университета Йейл смятат, че имунотерапията предизвиква нов тип бързо прогресиращ диабет, те са имали поне 17 такива пациенти, а Peel е сред тях. В онкологичните клиники по света и при тестване на лекарства се разкрива безброй други странични ефекти. Проучванията показват, че сериозни усложнения се наблюдават в почти 20% от случаите, когато се използва конкретно лекарство и в повече от половината от случаите, когато някои лекарства се използват в комбинация.

Друго скорошно проучване показа, че 30% от пациентите са имали „интересни, редки или неочаквани странични ефекти“. Една четвърт от тези реакции са класифицирани като сериозни, животозастрашаващи или изискващи хоспитализация. Някои пациенти са починали, пет от тях по време на клинични проучвания на нов имунотерапевтичен медикамент, разработен от Juno Therapeutics Inc. през последните месеци.

В резултат на това, онколозите и имунолозите казват, че лекарството трябва да стане по-бдително срещу имунотерапевтичните лекарства, въпреки тяхната бързо растяща популярност. Освен това, те вярват, че са необходими повече изследвания, за да се установи кой е най-вероятно да има нежелани странични ефекти и как да ги лекува.

"Играем с огън", казва д-р Джон Тимърман, онколог и изследовател за имунотерапия в Калифорнийския университет в Лос Анджелис (Калифорнийски университет, Лос Анджелис), който наскоро загуби пациента поради странични ефекти. Според лекаря, имунотерапевтичните лекарства успешно „разтварят“ рака й, но няколко седмици по-късно тя се настинка и болестта й прилича на грип. Жената умира в интензивното отделение от възпалителния процес, който д-р Тимерман описва като „масови бунтове, бунт“ на нейната имунна система.

„Каза ни за имунотерапия като дар от Бога, уникален еликсир, лек за рак“, каза той. "На нас ни казаха почти нищо за страничните щети."

Въпреки предупрежденията, лекарите като д-р Тимерман остават изключително подкрепящи лекарства, които спестяват тези, които не могат да оцелеят без тях. Логиката е следната: много по-добре да се справят с диабет, хепатит и артрит, отколкото да умре. В по-голямата си част страничните ефекти не са толкова вредни и лечими.

Основната пречка, според лекари и изследователи, е, че основните части на системата за онкологични грижи (медицински сестри от спешното отделение - онколози - интензивни отделения) твърде често попадат в неочаквани ситуации. Това се случва по няколко причини. На първо място, тъй като лекарствата нов, много странични ефекти, причинени от тях просто нямат време да се идентифицират. Второ, тези ефекти се случват непредсказуемо, понякога месеци след лечението и на пръв поглед могат да изглеждат безвредни. И накрая, за да се лекуват пациентите по-ефективно, онколозите се опитват да използват комбинация от две или повече имунотерапевтични лекарства. Понякога се съобщава за повишен риск.

Междувременно, имунотерапевтичните лекарства от изследователските центрове отиват в градските клиники за рак в цялата страна, а колкото по-малък е градът, толкова по-вероятно е местните онколози по-малко да знаят за страничните ефекти.

Що се отнася до живота, който ще бъде спасен, и милиардите долари, които ще бъдат похарчени за него - някои курсове за лечение струват 250 000 долара годишно или повече в ценовата листа - рисковете от нови форми на терапия не са проучени достатъчно, казва Уилям Мърфи, Професор по дерматология в Калифорнийския университет в Дейвис (Университет на Калифорния, Дейвис), който наблюдава субсидиите на местните власти за развитието на имунотерапия.

Според д-р Мърфи, рисковете, свързани с имунотерапия ", почти нищо не се знае." - Първо, трябва да се проучат противораковите ефекти. Други ефекти, дори ако то е много сериозно, помислете за цената си струва да се обръща, "- добави той.

Пациенти като Пийл се озоваха между две пожари. Техните истории демонстрират деликатността на преструктурирането на имунната система. Тя може да бъде ключът към лечението на рака, ако е правилно, или подбуждане и обезсърчително.

Реални перспективи и реални рискове

През юни 2015 г., когато господин Пийл, кльощав, с очила, се бореше с меланом, който достигна дробовете си, се срещна с онколога на Йейл д-р Хариет Клагер. В миналото пациенти като него почти нямаха шанс да се подобрят.

„Щеше да седнем на пациента и да се обърнем към него по следния начин:„ Искрено съжаляваме, но ви остават около девет месеца. Поставете ред на делата си ”, казва д-р Клигер, който води клинични проучвания в областта на имунотерапията, насочени към лечение на рак на кожата и бъбреците.

Сега тя можеше да даде надежда на господин Пийл. Преценете сами: едно от проучванията, проведено в сътрудничество с д-р Клугер, дава положителни резултати за повече от 40% от пациентите с прогресиращ меланом, които комбинират двете основни лекарства за имунотерапия - ниволумаб (iivimumab) и ипилимумаб.

Друго проучване, обаче, показва, че очаква терапевтичния ефект идва с реални рискове. Според статия през 2015 г., публикувана в The New England Journal of Medicine, употребата на тези лекарства носи риск от сериозни, изискващи хоспитализация или животозастрашаващи странични ефекти в 54% от случаите.

- Това е поне много - каза д-р Клугер. Но, отбеляза тя, повечето от страничните ефекти могат да бъдат контролирани чрез потискане на имунната система, като стероиди.

Ефективността на имунотерапевтичните лекарства и техните странични ефекти са тясно свързани, тъй като тук и там работят едни и същи биологични механизми.

Ракът включва спирачка на имунната система, изпращайки лоши сигнали към нейните клетки, които неутрализират имунната защита. Това по същество един трик, но насочена срещу рак на имунотерапия лекарства действат. За това те се наричат ​​инхибитори на имунната контролна точка.

Инхибирането на имунната система е полезно: може да спре мощните защитници на тялото, така че самото тяло да не пострада случайно от атаката им. Този изключително важен механизъм за оцеляване на рака се възползва от себе си.

Когато имунотерапевтичното лекарство изключи спирачката на имунната система, имунните клетки в някои случаи могат значително да намалят тумора в рамките на няколко дни.

Г-н Пийл, технически инженер, който тества работата на хеликоптерните центрове, започна да приема ниволумаб и ипилимумаб на 8 юли. Д-р Клигер му казал, че са възможни сънливост или гадене, обрив. 30 август наистина изобилно обрив: червени мехури от коленете до кръста. На 1 септември, в четвъртък, д-р Клигер, след като разгледа Пила в кабинета си, му предписал стероид.

На следващия ден Пийл преживява пристъпи на треска, гадене и според него "умираше от жажда - по-лошо, отколкото в пустинята". Той се разболя от всичко. Приятелката Peel Joanne Keating (Джо-ен Кийтинг) се обади в офиса на д-р Клугер, а лекарят на дежурство предписа хапчета за гадене. Малко по-късно г-жа Keating отново повика да каже, че лекарството не работи и лекарят предписва други хапчета. В неделя, сутринта, Пийл, неспособен да се движи сам, повика линейка и бе отведен в спешното отделение.
В портфейла на Peel имаше информационна карта Bristol-Myers Squibb (Bristol-Myers Squibb) с дълъг списък от рискове, които картодържателят трябва да има предвид. По-специално, тя информира Пийл, че терапията "може да предизвика сериозни странични ефекти в много органи в тялото ви, което може да доведе до смърт". Семейството на Пийл, спомня си г-жа Кийтинг, информира лекаря от спешното отделение за лечението, на което е бил подложен Пийл.

- Лекарят продължаваше да казва, че Пийл е на химиотерапия - казва тя. - поправих го: - Това се нарича имунотерапия. Той извади телефона и започна да търси информация.

Но дори опитният екип на д-р Клугер, който отговори в неделя на повикванията на съответния лекар за спешна помощ от спешното отделение, беше хванат неподготвен и не реши веднага как да реагира на симптомите на Пийл.

- Бяхме ужасно изненадани. В петък изглеждаше страхотно - каза д-р Клугер. Според нея, част от проблема се дължи на това, че Пийл става клиника пациент наскоро. Така че тя и нейният персонал не можаха точно да преценят състоянието му. - Освен това всичко се случи много бързо. Здравето на пациента се влоши рязко за няколко часа. "

В резултат на това Пийл прекара 24 дни в болницата и той се влошаваше и влошаваше. Първи точки, поради която си панкреаса, а след това възпалени черва и бъбречна недостатъчност. "В допълнение към всичко това, той или се връща в съзнание, а след това го губи, и защо не е ясно", каза д-р Клугер в интервю, което даде по време на тази криза. Тя се опита да оправи ситуацията и изпрати имейл с други експерти от цялата страна, за да разбере дали някога са имали пациент с подобно тяло на остри имунни отговори. Оказа се, че няма.

Особено внимание е обърнато на панкреаса. Броят на случаите, когато възникне такъв проблем, нараства и това е довело ендокринолога на Йейл д-р Кеван Херолд (Kevan Herold), главен специалист в областта на автоимунните процеси, да заключи, че има нова форма на диабет тип 1. Като правило, това заболяване се проявява при деца на възраст от 6 до 12 години. Имунната система постепенно унищожава клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин, необходим за метаболитното превръщане на захарта в енергия.

И така картината на заболяването е станала различна: възрастта на пациентите е 50 години и повече (в един случай - 83 години), докато производството на инсулин от клетките спира рязко. Такива истории, казва д-р Херолд, са разказвани от колеги от различни части на страната. - Всеки такъв случай е необичаен - каза той. "Като съвкупност, това е нечувано."

И ето още един случай на Йейл: пациентът е Колин Плат, 65-годишен, агент по недвижими имоти от Торингтън, Кънектикът. Д-р Клугер я лекува за напреднал стадий на рак на бъбреците. Г-жа Platt избрала клинично проучване, използвайки два имунотерапевтични лекарства: атезолизумаб (атезолизумаб) и второ лекарство, името на което д-р Kluger избрал да пази в тайна, тъй като изследването все още продължава.

Няколко дни след втория курс на лечение през ноември 2014 г., г-жа Плат започва да изпитва замайване и изтръпване на крайниците. Тя повръща водна течност. В офиса на д-р Клугер тя е подложена на лабораторни изследвания. Резултатите, казва д-р Kluger ", бяха толкова необичайни, че ние решихме, ако е станала грешка. Струваше ни се, че въпросът е в неизправността на лабораторното оборудване. "

Но тестване е извършена правилно. Подобно на г-н Пийл, г-жа Плат влезе в състояние на диабетна кетоацит, в която тялото й, отчаяно искало да компенсира загубата на енергия поради провал на панкреаса, създава киселинен поток, който може да поддържа тялото за кратко време, но създава сериозна заплаха за всички органи. След като излезе от спешното отделение, когато свещеникът дойде да успокои мисис Плат, д-р Клугер се свърза с фармацевтичната компания и докладва за извънредна реакция към лекарствата за имунотерапия.

Сега, като господин Пийл, г-жа Плат взема инсулин няколко пъти на ден, но нивото на кръвната захар танцува диво. От друга страна, имунотерапията значително притиска рака. В резултат на това, след консултация с други лекари и с представители на една от фармацевтичните компании, д-р Клигер препоръча на г-жа Плат да продължи лечението.

„Панкреасът й не може да бъде излекуван“, казва д-р Клугер, коментирайки диабетните ефекти на имунотерапията, проявени в г-жа Плат. - Това е нейният живот.

Г-н Пийл, който, подобно на г-жа Плат, позволи на д-р Клигер и д-р Хеолд да се справят с болестта му, смята, че сделката е добра. И всъщност: в петък, Пийл получи резултатите от сканирането предишния ден и установи, че имунотерапията спасява тялото му от два огнища на рак, а други двама са по-малко. - Мога да се справям с диабета - каза той, - ако мога да победим меланома.

За тези проблеми се казват десетилетия.

В средата на 90-те години Матю Круммел, млад имунолог на следдипломна квалификация, известен като Макс, работи в лабораторията в Калифорнийския университет в Бъркли, който по-късно става един от най-влиятелните центрове за развитие на имунотерапия. Лабораторията е ръководена от д-р Джеймс Алисън. През 1995 г. той и Крумъл публикуват резултатите от едно фундаментално изследване, според което мишките могат да елиминират туморите чрез изключване на спирачките на имунната система.

Страничният ефект от експеримента, проведен в лабораторията, предизвиква по-малък интерес: кожата на някои мишки, които са преминали имунотерапия, променя цвета си от черно на бяло. В резултат на атаката на имунната система върху клетките, които произвеждат меланин, кожата е загубила пигментация. Този зашеметяващ ефект не е животозастрашаващ при мишки, но показва колко сериозни могат да бъдат последствията от измененията, направени в работата на имунната система.

Това откритие беше необичайно, но беше затъмнено от нещо друго - нещо, което обеща да лекува рак, припомня д-р Крумъл. Резултатите от изследването на козината за мишки „бяха текст за бележки под линия“, добави той.

След това, през 2006 г., се случи трагедията на TeGenero.

Компанията TeGenero Immuno Therapeutics е създала лекарство, което стимулира имунната система да се бори с левкемия. Проведено е клинично изпитване на първата фаза в болницата Northwick Park в Лондон, по време на което шест здрави доброволци са взели ново лекарство. В рамките на няколко часа всички участници в теста получиха многократна недостатъчност на вътрешните органи.

Този опустошителен резултат сдържа ентусиазма и ни накара да видим, че работата, която предшестваше изпитването на ново лекарство при хората, не беше достатъчна. Но скоро ентусиазмът бързо се възражда. Отчасти защото, в крайна сметка, експертите разглеждат нежеланите автоимунни реакции, които се появяват при употребата на нови лекарства, не само като приемливи странични ефекти, но и като доказателство, че тези лекарства действат.

"Това е естеството на животното", казва Мартин Бахман, професор по имунология в Института за изследване на ваксините към Едуард Дженър, който е клон на Оксфордския университет. "Не съм сигурен, че можеш да се отървеш от страничните ефекти - всъщност, това е, което ти трябва."

Химиотерапията също има странични ефекти, но д-р Клигер предпочита компромис, който предлага имунотерапия, тъй като имунотерапевтичните лекарства ви позволяват постоянно да контролирате рака без дълъг курс на лечение. По този начин тя се присъединява към тези, които искат да отговорят на въпроси, които до голяма степен са без отговор: кои са в опасност от пациенти, можете ли предварително да идентифицирате опасни странични ефекти и как да ги елиминирате?

През юни д-р Клугер и д-р Херолд подадоха молба за безвъзмездна помощ на Националния институт по здравеопазване, за да получат средства за провеждане на проучване на способността да се предвиди кои пациенти биха имали опасни странични ефекти. Основата на това изследване е хипотезата за съществуването при някои пациенти на биологични особености или генетична предразположеност, които правят вероятността от странични ефекти висока. Заявлението все още се преразглежда.

Към днешна дата много малко е направено, за да се отговори на горните въпроси. В редица проучвания е установено, че при мишки тези, които са по-възрастни, са по-чувствителни към автоимунни реакции; друго проучване, в което участват и мишки, установи, че угояването увеличава риска от нежелани ефекти.

"Стари или дебели мишки са умрели буквално в рамките на няколко часа", казва д-р Мърфи, професор от Дейвис, който смята, че има твърде малко проучвания по тази тема. За него е много удобно да следи развитието на имунотерапията: през миналата година той участва в работата на осем държавни комисии, които разглеждат имунологични заявки за безвъзмездни средства, и според него само три от 500 заявления са свързани с изучаване на токсичността на имунотерапията.

Отчасти, казва Мърфи, проблемът е, че фармацевтичните компании, които разработват лекарства за имунотерапия, предпочитат да се занимават с лаборатории, които бързо преминават от един тест към друг. В резултат на това д-р Мърфи отбелязва, че човешките изпитания се движат твърде бързо, а основните изследвания изостават.

Надявайки се да ускорят достъпа до животоспасяващи лекарства, Администрацията по храните и лекарствата е въвела „прогресивен терапевтичен статус“, който позволява на лекарството да получи по-бързо одобрение. От 2012 г. агенцията е предоставила този статут на около 110 лекарства, а почти една четвърт от тях са лекарства за имунотерапия.

"Когато хората говорят за" летене на луната ", те означават лечение на рак, но трябва да видите общата картина", казва д-р Мърфи.

Като правят огромни усилия за лечение на рака, онколозите, както изследователи, така и лекари, се опитват да отделят повече внимание на страничните ефекти. Д-р Тимерман от Университета на Калифорния в Лос Анджелис изразява съжаление, че сравнително скромните грипоподобни симптоми не признават смъртната опасност, която се прокрадна в пациента му, и тя е оцеляла само при рак в спешното отделение.

- Ако знаем само, че силата, която сме освободили, може да причини фатално увреждане на тялото й, можем да я спасим - каза докторът.

- Трябва да управлявате тази власт час след час - добави той. "Минута по минута."

Имунотерапия в онкологията: показания, действие, методи на лечение, лекарства

Онкопатологията е един от основните проблеми на съвременната медицина, тъй като поне 7 милиона души умират от рак всяка година. В някои развити страни смъртността от онкологията е по-голяма от тази при сърдечносъдови заболявания, заемайки водеща позиция. Това обстоятелство налага да се търсят най-ефективните начини за борба с тумора, който ще бъде безопасен за пациентите.

Имунотерапията в онкологията се счита за един от най-прогресивните и нови методи на лечение. Хирургията, химиотерапията и радиацията съставляват стандартната система за лечение на много тумори, но те имат граница на ефективност и сериозни странични ефекти. Освен това, нито един от тези методи не елиминира причината за рак и редица тумори обикновено не са чувствителни към тях.

Имунотерапията е коренно различна от обичайните средства за справяне с онкологията, и въпреки че методът все още има опоненти, той се прилага активно на практика, лекарствата преминават обширни клинични проучвания, а учените вече получават първите плодове от дългогодишните си изследвания под формата на излекувани пациенти.

Използването на имунни лекарства ви позволява да сведете до минимум страничните ефекти от лечението с неговата висока ефективност, дава възможност да се удължи живота на тези, които поради пренебрегване на болестта вече не могат да изпълняват операцията.

Интерферони, ракови ваксини, интерлевкини, фактори, стимулиращи колониите и други, които са преминали клинични изпитвания върху стотици пациенти и са одобрени за употреба като безопасни лекарства, се използват като имунотерапевтично лечение.

Хирургия, радиация и химиотерапия, които са познати на всички, действат върху самия тумор, но е добре известно, че всеки патологичен процес, и още повече, неконтролирано клетъчно деление, не може да се случи без влиянието на имунитета. По-точно, в случай на тумор, този ефект просто не е достатъчен, имунната система не потиска пролиферацията на злокачествени клетки и не се противопоставя на болестта.

Когато рак патология има сериозни нарушения на имунния отговор и наблюдение на атипични клетки и онкогенни вируси. Всеки човек във времето образува злокачествени клетки във всяка тъкан, но правилно функциониращ имунитет ги разпознава, унищожава и премахва от тялото. С възрастта имунната система е отслабена, така че ракът по-често се диагностицира при възрастни хора.

Основната цел на имунотерапията на рака е да активира собствените си защитни сили и да направи видимите туморни елементи с имунни клетки и антитела. Имунните лекарства са предназначени да засилят ефекта на традиционните методи на лечение, като същевременно намаляват тежестта на страничните ефекти от тях, те се използват на всички етапи на раковата патология в комбинация с химиотерапия, радиация или хирургия.

Задачи и видове имунотерапия при рак

Предписването на имунни лекарства за рак е необходимо за:

  • Ефекти върху тумора и неговото разрушаване;
  • Намаляване на страничните ефекти на противоракови лекарства (имуносупресия, токсични ефекти на химиотерапията);
  • Предотвратяване на ре-туморния растеж и образуването на нови неоплазии;
  • Профилактика и елиминиране на инфекциозни усложнения на фона на имунодефицита в тумора.

Важно е, че лечението на рак чрез имунотерапия се извършва от квалифициран специалист - имунолог, който може да оцени риска от предписване на определено лекарство, да избере желаната доза, да предвиди вероятността от странични ефекти.

Имунните препарати се подбират в съответствие с данните от анализите за активността на имунната система, които могат да бъдат правилно интерпретирани от експерт в областта на имунологията.

В зависимост от механизма и посоката на действие на имунните лекарства, има няколко вида имунотерапия:

  1. активно вещество;
  2. пасивен;
  3. специфично;
  4. неспецифичен;
  5. В комбинация.

Ваксината спомага за създаването на активна имунна защита срещу раковите клетки при условия, при които самото тяло е в състояние да осигури правилния отговор на инжектираното лекарство. С други думи, ваксината дава само тласък за развитието на собствения си имунитет към специфичен туморен протеин или антиген. Резистентността към тумора и нейното разрушаване по време на ваксинацията са невъзможни при условията на имуносупресия, провокирана от цитотоксични лекарства или радиация.

Имунизацията в онкологията включва не само способността за създаване на активен самоимунитет, но и пасивна реакция чрез използване на готови защитни фактори (антитела, клетки). Пасивната имунизация, за разлика от ваксинацията, е възможна при пациенти, които са имунокомпрометирани.

По този начин, активната имунотерапия, стимулираща собствения си отговор към тумора, може да бъде:

  • Специфични - ваксини, приготвени от ракови клетки, туморни антигени;
  • Неспецифични - на базата на интерферони, интерлевкини, фактор на туморна некроза;
  • Комбинирано - комбинираното използване на ваксини, противоракови протеини и вещества, стимулиращи имунитета.

Пасивната имунотерапия за рак на свой ред се разделя на:

  1. Специфични препарати, съдържащи антитела, Т-лимфоцити, дендритни клетки;
  2. Неспецифични - цитокини, LAK-терапия;
  3. Комбинирани - LAK + антитела.

Описаната класификация на видовете имунотерапия е до голяма степен условна, тъй като същото лекарство, в зависимост от имунния статус и реактивността на пациента, може да действа по различни начини. Например, когато имуносупресия ваксина не води до образуването на стабилен активен имунитет, но може да доведе до общо имунна стимулация или поради автоимунни реакции процес перверзия в контекста на рак патология.

Характеристики на имунотерапевтичните лекарства

Процесът на получаване на биологични продукти за имунотерапия при рак е сложен, отнемащ време и много скъп, изисква използването на средства за генно инженерство и молекулярна биология, така че разходите за получените препарати са изключително високи. Те се получават индивидуално за всеки пациент, като се използват неговите собствени ракови клетки или донорни клетки, получени от тумор със сходна структура и антигенен състав.

В ранните стадии на рака, имунните лекарства допълват класическото антитуморно лечение. В напреднали случаи имунотерапията може да бъде единствената възможна възможност за лечение. Счита се, че имунните защитни средства срещу рака не действат върху здравите тъкани, поради което лечението обикновено се понася добре от пациентите, а рискът от нежелани ефекти и усложнения е доста нисък.

Важна характеристика на имунотерапията може да се счита борбата срещу микрометастазите, които не се откриват чрез наличните методи за изследване. Унищожаването дори на единични туморни конгломерати допринася за удължаване на живота и удължена ремисия при пациенти с III-IV стадий.

Имунотерапевтичните лекарства започват да действат веднага след въвеждането, но ефектът става забележим след известно време. Случва се, че за пълна регресия на тумора или забавяне на неговия растеж са необходими няколко месеца лечение, по време на които имунната система се бори срещу раковите клетки.

Лечението на рака с имунотерапия се счита за един от най-безопасните начини, но все още се появяват странични ефекти, защото чужди протеини и други биологично активни компоненти влизат в кръвта на пациента. Сред страна са отбелязани ефекти:

  • треска;
  • Алергични реакции;
  • Мускулна болка, ставна болка, слабост;
  • Гадене и повръщане;
  • Грипоподобни условия;
  • Разстройства на сърдечно-съдовата система, черния дроб или бъбреците.

Тежка последица от имунотерапията за рак може да бъде подуване на мозъка, което е непосредствена заплаха за живота на пациента.

Методът има и други недостатъци. По-специално, лекарствата могат да имат токсичен ефект върху здравите клетки, а прекомерното стимулиране на имунната система може да предизвика автоагресия. Също толкова важна е цената на лечението, която достига стотици хиляди долара за годишния курс. Такава цена е извън обсега на широк кръг от хора, нуждаещи се от лечение, така че имунотерапията не може да принуди по-достъпна и по-евтина хирургия, радиация и химиотерапия.

Ваксини срещу рак

Задачата на ваксинацията в онкологията е да се развие имунен отговор към клетките на специфичен тумор или подобен на него от антигенния набор. За да направите това, на пациента се прилагат лекарства, получени на базата на молекулярно-генетично и генетично инженерно лечение на ракови клетки:

  1. Аутологични ваксини - от клетките на пациента;
  2. Алогенни - от донорни туморни елементи;
  3. Антигенни - съдържат не клетки, а само техните антигени или области на нуклеинови киселини, протеини и техните фрагменти и т.н., т.е. всички молекули, способни да бъдат разпознати като чужди;
  4. Препарати на дендритни клетки - за проследяване и инактивиране на туморни елементи;
  5. APK-ваксина - съдържа клетки, които носят върху себе си туморни антигени, което ви позволява да активирате собствения си имунитет за разпознаване и унищожаване на рак;
  6. Антиидиотипичните ваксини - фрагменти от протеини и антигени на тумора, са в процес на разработка и не са преминали клинични проучвания.

Днес най-разпространената и известна превантивна ваксина срещу онкологията е ваксината срещу рак на маточната шийка (gardasil, cervarix). Разбира се, на дебата за неговата безопасност, не спирайте, особено сред хора без добро образование, но имунната лекарства се инжектират женски лица на възраст 11-14 години, ви позволява да се създаде силен имунитет към онкогенни щамове на човешкия папилома вирус и по този начин се предотврати развитието на един от най- рак на шийката на матката.

Имунотерапевтични лекарства от пасивно действие

Сред инструментите, които също помагат в борбата с тумора, са цитокини (интерферони, интерлевкини, фактор на туморна некроза), моноклонални антитела, имуностимулиращи агенти.

Цитокините са цяла група протеини, които регулират взаимодействието между клетките на имунната, нервната и ендокринната системи. Те са начини за активиране на имунната система и затова се използват за имунотерапия на рак. Те включват интерлевкини, интерферонови протеини, фактор на туморна некроза и др.

Препаратите на базата на интерферони са известни на много хора. С един от тях, много от нас подобряване на имунитета по време на сезонните епидемии от грип, другите интерферони лечение на вирусни заболявания на шийката на матката, цитомегаловирусна инфекция, и така нататък.. Тези протеини допринасят за факта, че туморните клетки стават "видими" за имунната система, се признават като чужд върху антигенния състав и се отстраняват чрез техните собствени защитни механизми.

Интерлевкините повишават растежа и активността на клетките на имунната система, които елиминират туморните елементи от тялото на пациента. Те показаха отличен ефект при лечението на такива тежки форми на онкология като меланом с метастази, метастази на рак на други органи в бъбреците.

Колонистимулиращите фактори се използват активно от съвременните онколози и са включени в режимите на комбинирана терапия на много видове злокачествени тумори. Те включват филграстим, ленограстим.

Тяхната прилага по време, след или по време на интензивно химиотерапия за увеличаване на броя на левкоцити и макрофаги в периферната кръв на пациента, което постепенно се намалява поради токсичния ефект на химиотерапевтични средства. Колонистимулиращите фактори намаляват риска от тежък имунодефицит с неутропения и редица свързани усложнения.

Имуностимулиращите лекарства повишават активността на имунната система на пациента в борбата с усложненията, възникващи на фона на друго антитуморно интензивно лечение, и допринасят за нормализирането на кръвната картина след облъчване или химиотерапия. Те са включени в комбинираното противораково лечение.

Моноклоналните антитела се получават от специфични имунни клетки и се инжектират в пациента. След в кръвния поток, антитялото специфично с чувствителен свързан към него молекули (антигени) на повърхността на туморните клетки, са привлечени към тях цитокини и имунни клетки на пациента да атакува тумора. Моноклоналните антитела могат да бъдат "натоварени" с лекарства или радиоактивни елементи, които са фиксирани директно върху туморните клетки, причинявайки тяхната смърт.

Естеството на имунотерапия зависи от сорта на тумора. Когато рак на бъбреците може да бъде назначен nivolumab. Метастатичният рак на бъбреците е много ефективен за лечение с интерферон алфа и интерлевкини. Интерферонът дава по-малък брой нежелани реакции, така че при рак на бъбреците той се назначава по-често. Постепенна регресия на рака се извършва в продължение на няколко месеца, по време на които могат да се появят странични ефекти като грипоподобен синдром, треска и мускулни болки.

Рак на белия дроб могат да бъдат използвани моноклонални антитела (Avastin), туморни ваксини, Т-клетки, получени от кръвта на пациента и обработени така, че има способността да активно да разпознаят и унищожат чужди клетки.

Лекарството Keitrud, активно използвано в Израел и произвеждано от Съединените щати, показва най-високата ефикасност с минимални странични ефекти. При пациентите, които го приемат, туморът е значително намален или дори напълно изчезва от белите дробове. В допълнение към висока ефективност, лекарството се отличава с много висока цена, така че част от разходите за придобиването му в Израел се плаща от държавата.

Меланомът - един от най-човешки ракови заболявания. На етапа на метастазирането е практически невъзможно да се справи с него, използвайки наличните методи, поради което смъртността все още е висока. Надеждата за лечение или продължително освобождаване може да осигури имунотерапия за меланома включват прилагане Keytruda препарати nivolumab (моноклонални антитела) и други tafinlar. Тези лекарства са ефективни при напреднали, метастатични форми на меланома, при които прогнозата е изключително неблагоприятна.

Видео: Доклад за имунотерапия в онкологията

Автор: лекар-хистолог Goldenshlyuger N.I.

Усложнения на имунотерапията и тяхната превенция

През последните години, лекарства, които отстраняват блока от имунната система и позволяват да се работи срещу самия тумор - инхибиторите на имунната контролна точка са най-интересни при лечението на онкологични заболявания. Те включват такива добре познати, без преувеличение, които направиха революция в онкологията, лекарства като ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб. Съществува голям списък от онкологични заболявания, по отношение на които вече е постигнат ефектът от тези лекарства и ние очакваме да разширим обхвата на тяхната употреба. Въпреки това, тези лечения могат да предизвикат различни усложнения.

Усложнения, причинени от приема на тази група лекарства

Тези лекарства "отключват" имунната система и тя започва да работи активно срещу тумора. За съжаление, в същото време някои "ограничители" се губят и здравите клетки на тялото могат да бъдат възприемани от имунната система като чужда. В този случай възниква автоимунно възпаление със симптоми като подуване, зачервяване, болка. Автоимунният механизъм е в основата на всички симптоми, които могат да се развият по време на лечението.

Първите признаци на усложнения могат да се появят след 2-3 инжекции на лекарството, като правило, през третата седмица от лечението - от кожата, на пета - от стомашно-чревния тракт, а по-късно - от ендокринната система и черния дроб. Много е важно да съобщите за това на Вашия лекар възможно най-скоро.

От голямо значение за предотвратяване на появата и лечението на тези симптоми е опитът на лечебното заведение. Тези лекарства са напреднали не само в Русия, но и в света, някои все още нямат държавна регистрация у нас. Опитът от използването им сред руснаците обаче вече е на разположение в редица специализирани центрове. В Санкт Петербург те включват Изследователския институт по онкология. NN Петрова, Ленинградски градски онкологичен център, Онкологичен център. Според съществуващите статистически данни, колкото повече опит имат лекарите, толкова по-малка е честотата на усложненията, особено сериозни, при пациентите. Също така трябва да се има предвид, че симптомите могат да покрият всяка част от тялото и наличието в медицинското заведение на широк кръг специалисти е значително предимство. Съществува известен риск от сериозни, дори животозастрашаващи, нежелани реакции. В този случай са необходими спешна хоспитализация на пациента и спешно започване на лечение на усложнения.

Действията на лекарите в случай на симптоми

Преди всичко е необходимо да се изключат други причини, тъй като симптомите, свързани с приемането на инхибитори, не са специфични и са подобни на много заболявания. Какво ще се случи след това зависи от степента на усложнения. В случай на леки прояви е възможно проследяване, като мерки като симптоматична терапия, забавяща следващото инжектиране на лекарството, възможно е лечение с кортикостероидни хормони. В случай на тежки усложнения се изисква хоспитализация на пациента. Лекарят може да предпише продължително (повече от четири седмици) лечение с високи дози кортикостероидни хормони. Възможно е дори да се използват имуносупресори за прекъсване на автоимунната нежелана реакция.

Симптомите на усложнения

Всеки орган може да пострада, но най-често симптомите са във връзка с кожата или стомашно-чревния тракт. Симптомите могат да бъдат объркани с общи заболявания, а не да се отделя необходимото значение за тях, че е изправена пред сериозно влошаване на състоянието на пациента. Най-честите усложнения, наблюдавани при 20-25% от пациентите, са колит (възпаление на червата), диария (диария), кожен обрив, сърбеж. Чернодробната и ендокринната система са по-малко склонни да страдат.

Симптомите са чести или хлабави изпражнения с кръв или слуз. Много е важно незабавно да информирате лекаря за развитието на тези симптоми. При тежки случаи, с края на лечението и продължително времетраене на усложнения, може да доведе до язви и пукнатини в стените на червата. Ако е необходимо, лекарят ще предпише ендоскопско изследване на червата (фиброколоноскопия). Лекарят предписва диета, вероятно с преход към течна храна. С ефективно лечение, симптомите постепенно престават, но връщане към нормален хранителен режим няма да се случи веднага, а само с предварителна консултация с лекар. При колит, в допълнение към диетата, се предписва дългосрочно приложение на кортикостероиди в продължение на 4-6 седмици. В случай на сериозни усложнения, хоспитализация на пациента е възможно, назначаването на имуносупресори.

Най-често, усложненията се изразяват под формата на обрив, придружен от сърбеж, предимно върху флексорните повърхности - лакти, колене. В този случай, лекарят трябва да оцени площта на лезията, тежестта, наличието на инфекция и да предпише лечение.

Жалбите могат да бъдат неспецифични: загуба на апетит, дискомфорт в десния хипохондрия, слабост, леко гадене. С тежко увреждане на черния дроб - иктерично оцветяване на кожата, склера на очните ябълки. В същото време са възможни такива промени, които могат да се видят само след биохимичен кръвен тест, например повишаване нивото на билирубин или чернодробни ензими (трансаминази). Следователно, преди всяко инжектиране на лекарството лекуващият лекар винаги предписва контрола на кръвните изследвания.

За да следи състоянието на ендокринната система по време на лечението, лекарят предписва редовни тестове за определяне нивото на тироидни хормони и кръвна захар. Симптоми, свързани с усложнения в ендокринната система, познати на обикновения човек: главоболие, умора, загуба на апетит, леко гадене. Много е важно незабавно да информирате лекаря за наличието на дори незначителни оплаквания.

Могат да възникнат значителни усложнения с белодробната система. Може да възникне пулмонит (или пневмонит), т.е. неинфекциозен възпаление на белодробната тъкан. В този случай пациентите могат да се оплакват, например, от задух или суха кашлица. Лекарят провежда допълнителни изследвания, предписва рентгеново или КТ на белите дробове.

Ако лекарят не е достатъчно опитен в лечението на усложнения или ако пациентът не следва препоръките, усложненията могат да се характеризират с "вълнообразен" курс. Например, ако прекъснете лечението на обрив с хормонално лекарство, след известно време ще се появи отново в по-изразена форма и ще изисква по-сериозна намеса. По правило целият курс на лечение отнема около месец.

Ако няма усложнения, не се изисква специална диета по време на имунотерапията. Ако е предписана диета, трябва да се уверите, че тялото получава всички необходими витамини по други начини, например с помощта на редовен прием на мултивитамини.

Трябва да се помни, че усложненията, причинени от имунотерапията, могат да се развият през първите седмици от лечението и 2-3 години след неговото приключване.

Всички пациенти, които препоръчваме да следвате простите правила:

  • Не лекувайте усложнения сами
  • Информирайте своевременно лекуващия лекар за всички промени в здравословното състояние
  • Не отказвайте хоспитализация

Всеки пациент получава подобно лечение в Института за онкологични изследвания. NN Петрова, преди да започне, получава подробни инструкции и цялата необходима информация за възможни усложнения. Имаме и денонощна линия за подкрепа, с помощта на която, в случай на поява на симптоми на усложнения, пациентът може по всяко време да получи компетентни съвети за по-нататъшни действия.

Анна Семенова - д-р, старши научен сътрудник, катедра "Иновативни методи за терапевтична онкология и рехабилитация", Научен институт по онкология NN Петрова

Странични ефекти от имунотерапията за лечение на рак

Раковите клетки потискат имунната система, а имунотерапевтичните лекарства, напротив, я активират. В някои случаи, когато се използва лекарство за имунотерапия, имунната система може да свие тумора в рамките на няколко дни.

След прилагане на имунотерапия за лечение на рак, човешката имунна система може да започне да атакува собствените си органи. 12.05.2016 в онкологията клиники по целия свят, както и в проучвания на лекарства за лечение на рак намерите много други странични ефекти. Проучванията показват, че тежките реакции се наблюдават при почти 20% от пациентите с рак, използвайки едно имунотерапевтично лекарство. Но ако пациентите приемат комбинация от няколко лекарства, тогава страничните ефекти се забелязват в почти 50% от случаите. Лекарите смятат, че в 17% от случаите имунотерапията може да бъде причина за нов тип остър диабет.

Страничните ефекти на имунотерапия: клиничен случай

Мъжът изгуби съзнание, кръвното му налягане рязко спадна и нивото на калий се повиши значително. В допълнение, нивата на кръвната захар надвишиха нормата с 10 пъти! Лекарите подозирали инфаркт. Но това не беше сърдечен удар. Тялото на един човек се нападна. Имаше силна реакция от имунната му система. Този имунен отговор е страничен ефект от чудотворното лечение на рака, което имаше за цел да спаси живота му. Седем седмици преди това лекарите от университета в Йейл са лекували мъж с меланом с помощта на два от най-обещаващите лекарства за лечение на рак. Тези лекарства действат чрез стимулиране на имунната система да атакува рак.

Имунотерапия - пробив в лечението на рак

Препаратите за имунотерапия се считат за голям пробив в лечението на рак. Милиарди долари са въвлечени в началото на ново развитие на лекарства за имунотерапия, давайки нова надежда на пациентите. Въпреки това, тъй като все повече лекарства се използват за имунотерапия, лекарите установяват, че те доведе до сериозни рискове, които произтичат от изпълнението им. Небалансираната имунна система може да атакува здрави, жизнено важни органи, като червата, черния дроб и белите дробове, бъбреците, надбъбречните жлези, хипофизата, панкреаса и дори сърцето.

Друг наскоро публикуван доклад показа, че 30% от пациентите са имали "интересни, редки или неочаквани странични ефекти". 25% от реакциите са описани като тежки, животозастрашаващи или изискващи хоспитализация. Някои пациенти са починали, включително 5 през последните месеци в клиничните проучвания на нов имунотерапевтичен медикамент (Juno Therapeutics Inc).

Онколозите и имунолозите смятат, че лекарите трябва да бъдат по-бдителни, защото тези лекарства стават все по-популярни. Необходими са повече изследвания за това как да се избегнат и лекуват страничните ефекти на лекарствата.

Защо се появяват странични ефекти, когато се използват лекарства за имунотерапия?

Една жена бе успешно излекувана от рак, но след няколко седмици имаше грипоподобни симптоми. Тя почина в спешното отделение на възпалителната реакция, което е следствие от "въстание" на имунната му система.

Имунотерапията се счита за Божи дар, уникално лекарство за рак. Но в действителност има много странични ефекти в неговото приложение. Разбира се, много по-добре е да се лекува диабет, хепатит или артрит, отколкото да се умре. Повечето странични ефекти не са толкова лоши и са лечими.

Наркотиците са нови, така че много от техните странични ефекти все още не са проучени. Симптомите се появяват произволно, понякога месеци след лечението; и първоначално може да изглежда безвреден. Накрая, онколозите, надявайки се на по-ефективно лечение, се опитват да лекуват пациенти с комбинация от две или повече имунотерапевтични лекарства. Това значително увеличава риска от странични ефекти. Онколозите в малките градове имат по-малко опит със странични ефекти на лекарства за имунотерапия.

В едно проучване наблюдава положителни резултати от лечението над 40% от пациенти с меланом, когато се използва комбинация от имунотерапия две основни лекарства: nivolumab и lpilimumab. Други изследвания сочат определени рискове. През 2015 г. една статия е публикувана в който е показано в списание "Ню Ингланд медицина", че използването на тези лекарства крие риск от сериозни странични ефекти при 54% от пациентите. Повечето странични ефекти се управляват чрез отслабена имунна система (със стероиди).

Ефективността на имунотерапевтичните лекарства и техните странични ефекти са тясно свързани със същите биологични механизми. Раковите клетки потискат имунната система, а имунотерапевтичните лекарства, напротив, я активират. В някои случаи, когато се използва лекарство за имунотерапия, имунната система може да свие тумора в рамките на няколко дни. Източник: Yale Cancer Center

За Повече Информация Относно Вида Алергии